A leptina é um hormônio protéico específico produzido e secretado pelo tecido adiposo, que funciona como um "adipostato", referindo-se à Teoria Lipostática, que prediz que a composição e o peso corporais em humanos são determinados por interações entre fatores genéticos, ambientais, comportamentais e sociais e da resposta a um sinal periférico produzido em quantidades proporcionais ao tecido adiposo no organismo.
A existência desse fator circulante, que aumenta com os estoques de energia e age no cérebro para inibir a ingestão de alimentos e as reservas no tecido adiposo, foi descoberta após mutações genéticas (Figura 1) denominadas por obese (ob) e diabetes (db). Baseado nesses estudos foi sugerido que a mutação ob estava relacionada à produção de um fator circulante e a db com a resposta a esse mesmo fator. Assim, o fator circulante, produto do gene ob, foi chamado leptina (do grego leptos que significa magro), porque este mostrou ser capaz de diminuir o peso corporal e a massa de tecido adiposo quando injetado em camundongos.
Figura 1: Os dois camundongos apresentam a mesma idade, sendo que o da esquerda apresenta deficiência na produção do hormônio leptina.
A descoberta da leptina tem ajudado a esclarecer o papel dos adipócitos como sistema endócrino e de que modo ocorre a sinalização para a ingestão ou não de alimentos, bem como, a regulação do metabolismo energético. Assim, a coordenação do balanço energético e do peso corporal envolve uma regulação entre a ingestão de alimentos e gasto de energia em resposta a sinais agudos (insulina, catecolaminas como a adrenalina) e rônicos (gravidez, desnutrição, inflamações, caquexia e leptina).
A leptina é sintetizada como um peptídeo de 167 aminoácidos (aa), transportada para a circulação sanguínea com apenas 146 aa e uma massa molecular de 14-16 kDa. A cristalografia revela quatro hélices com estruturas semelhantes às das citoquinas, tais como as interleucinas .
SÍNTESE E REGULAÇÃO
A leptina é produzida principalmente no tecido adiposo, embora também possa ser encontrada (em poucas quantidades) no epitélio intestinal, placenta (funcionando com um fator de crescimento para o feto, por sinalizar o estado nutricional da mãe), leite materno, músculo esquelético, gástrico e cérebro.
É codificada por um gene que tem três exons e dois íntrons (Figura 3). A região promotora tem elementos como TATA box, C/EBP (região de ligação à proteínas), GRE (elemento responsivo a glicocorticóides) e CREB (elemento de ligação à proteínas responsivo ao AMPc). A transcrição e a tradução ocorrem no tecido adiposo, placenta e trato gastrintestinal, onde a razão de produção é diretamente relacionada à massa de tecido adiposo. Em um indivíduo com peso corporal normal, a leptina está mais correlacionada com a massa de gordura absoluta do que com o índice de massa corpórea (BMI) ou percentagem de gordura corporal.
Figura 3: Síntese da leptina. O gene da leptina consiste de três exons e dois introns. O gene é transcrito por RNAm que codifica um pró-hormônio de 167 aa. A sequência sinal contém 21 aa e é removida para a liberação da leptina na corrente sanguínea.
Os níveis de leptina circulantes parecem estar diretamente relacionados com a quantidade de RNAm para leptina no tecido adiposo. Além disso, vários fatores metabólicos e endócrinos contribuem para regular a transcrição dos genes da leptina em adipócitos. Por exemplo, ocorre diminuição de leptina em resposta a baixos níveis de insulina, havendo uma relação diretamente proporcional entre as concentrações desses hormônios.
Glicocorticóides (como o cortisol), infecções agudas e citoquinas inflamatórias; aumentam os níveis de leptina mas, baixas temperaturas, estimulação adrenérgica, hormônio do crescimento (GH), hormônios tireoidianos, melatonina, e fumo têm a propriedade de diminuir os níveis de leptina, como observado na Tabela 1.
Há também o efeito do sexo, pois com a mesma quantidade de gordura corporal mulheres secretam duas vezes mais leptina que homens. A leptina humana tem uma meia-vida de aproximadamente 25 min e é a mesma em indivíduos obesos e com peso corporal normal. Essa meia-vida curta na circulação é determinada pelo clearence renal mediado por filtração glomerular.
Ingestão de alimentos x gasto de energia
O papel da leptina como hormônio antiobesidade é essencialmente derivado de suas ações como diminuidor do apetite e estimulador do gasto de energia. A propriedade inibidora do apetite deve-se ao mecanismo de sinalização desta no hipotálamo, estimulando a síntese de neuropeptídeos anorexigênicos como POMC (Proopiomelanocortina), a-MSH (Hormônio Estimulante de a-Melanócitos), CRH (Hormônio Liberador de Corticotropina) e CART (Transcrito Regulado por Cocaína e Anfetamina) que diminuem a ingestão de alimentos pela sensação de saciedade. Os neuropeptídeos anorexigênicos, por sua vez, inibem a síntese de neuropeptídeo Y (NPY), que estimula a ingestão de alimentos, inibe a termogênese (liberação de energia na forma de calor sem produção de ATP) e é diminuido por altos níveis séricos de insulina, promovendo aumento da lipogênese, síntese proteica e armazenamento de glicose.
A propriedade de alterar o gasto de energia, deve-se ao fato da leptina estimular as ações da norepinefrina (NOR) e a lipólise no tecido adiposo, levando à termogênese. Por estimulação do sistema nervoso simpático, a leptina causa aumento na liberação de NOR que age em adipócitos por sinalização via AMPcíclico e proteína quinase A (PKA), estimulando a transcrição do gene para proteínas desacopladoras da fosforilação oxidativa (UCPs). As UCPs formam canais que permitem a entrada de prótons na matriz mitocondrial sem passar através do complexo ATP sintase, permitindo a oxidação contínua de ácidos graxos sem síntese de ATP, com dissipação de energia na forma de calor. Isto leva a um aumento no gasto de energia no tecido adiposo, com estímulo da lipólise.
